SpECtоR — SEquence Cоverage Roughness

О проекте

Сохранение целостности генома - залог нормального функционирования организма и передачи наследственных признаков в ряду поколений. Некоторые участки генома менее стабильны и более подвержены повреждениям, что, возможно, связано с эволюционной избирательностью механизмов поддержания целостности генома. Накопление нарушений и повреждений в геноме является характерным признаком различных болезней, таких, как нейропсихиатрические расстройства и рак.

Цель

Важным шагом на пути к пониманию работы механизмов, обеспечивающих поддержание стабильности генома, является создание методов количественной оценки его целостности. Метрики, характеризующие стабильность, помогут понять то, как связаны геномная архитектура, механизмы поддержания целостности генома и фенотипические признаки. Например, при изучении онкологических трансформаций, они смогут обрисовать сложные геномные перестройки и процессы, негативно влияющие на генетический (геномный) гомеостаз.

Получение интегральных характеристик сложных фенотипических признаков, связанных со стабильностью генома, послужит стимулом для разработки клинических биомаркеров, которые могут быть использованы для выбора новых стратегий лечения.

Инструменты

Текст с описанием. В результате исследований были получены следующие значимые результаты

Результаты

За три года работы над проектом были достигнуты следующие важные результаты:

Разработаны количественные показатели, позволяющие оценить степень локальной и глобальной целостности генома на основе данных полногеномного секвенирования. Локальный показатель одинаково чувствителен как к протяженным аберрациям, так и к локальным возмущениям сигнала покрытия, что позволяет создать на его основе глобальную метрику. Релевантность данного показателя по отношению к процессам поддержания целостности генома была продемонстрирована в серии экспериментов по системной генетике, что даёт возможность использовать его в качестве нового молекулярного фенотипа, ассоциированного с целостностью генома.

Вычислительные эксперименты показали применимость разработанных показателей к широкому спектру организмов от человека до низших растений. Были разработаны практические рекомендации для использования показателей в лабораторной практике и геномных исследованиях. Значение локального показателя аберрантности, соответствующее различению стабильных и аберрантных регионов соответствует 10. Применяя разработанную методику к данным проектов HGDP и «Российские геномы», мы получили эмпирическое значение глобальной метрики, которое соответствует высокому качеству секвенирования, достижимого в рутинной лабораторной практике. Полученное значение составляет: 0.43(+/-)0.11.

В процессе работы над проектом были созданы несколько пакетов программ, позволяющих детально исследовать сигнал покрытия секвенирования и эффективно выполнять различные операции над геномными интервалами. Также, была построена математическая модель, позволяющая обнаруживать разладки (т.е. аберрации) в сигналах.

Таким образом в научную практику был введен новый тип данных, который, как ожидается будет способствовать выявлению взаимоотношений между архитектурой генома, механизмами поддержания его целостности и фенотипическими признаками.

Рекомендации

Значение локального показателя аберрантности, соответствующее различению стабильных и аберрантных регионов соответствует 10. Применяя разработанную методику к данным проектов HGDP и «Российские геномы», мы получили эмпирическое значение глобальной метрики, которое соответствует высокому качеству секвенирования, достижимого в рутинной лабораторной практике. Полученное значение составляет: 0.43(+/-)0.11.

Публикации

2020

2021

2022 – 2023